AKADEMİK BİLGİLER
Kolon Karsinogenezinin Yolları
Kolon karsinogenezi sürecini 2 genel aşamada değerlendirmek yararlıdır: Polip oluşumu; tümör başlangıcı olarak adlandırılır ve polibin karsinoma ilerlemesi , tümör ilerlemesi olarak adlandırılır. Poliplerin hepsinin olmasa da çoğunun, ilk APC gen fonksiyon kaybından kaynaklandığına ve bunun gerçekleşmesi için epitel hücrelerinin her iki APC alelinin fonksiyonunu kaybetmesi gerektiğine inanılmaktadır. FAP’li hastalarda, 1 APC aleli, etkilenen ebeveynden mutasyona uğramış bir formda (germ hattı mutasyonu) miras alınır. Polipler, APC’nin ikinci, normal kopyası olduğunda ortaya çıkar. Etkilenmemiş ebeveynden alınan gen kaybedilir veya mutasyona uğrar (somatik mutasyon). FAP’li kişiler ilk isabetle doğduklarından, çok daha genç yaşta ve genel nüfusa göre çok daha fazla sayıda olduğundan FAP, hızlandırılmış tümör başlangıcı durumu olarak düşünülebilir. Bu anormal başlama oranına rağmen, FAP hastalarında polipler oluştuğunda, her polipin karsinomda normal bir ilerleme gösterme eğiliminde olduğuna inanılmaktadır. Bu nedenle, FAP’ta kansere doğru kaçınılmaz ilerleme çok sayıda insanın bir sonucudur. Bireysel polipin herhangi bir premalign potansiyelinden daha fazla olduğu bilinmektedir. Genel popülasyonda, sporadik adenomlar APC geninin 2 kazanılmış somatik mutasyonunun bir sonucu olarak ortaya çıkar . Edinilen 2 isabet istatistiksel olarak 1 edinilen isabetten daha az olası olduğundan, sporadik polipler yaşamın ilerleyen dönemlerinde ortaya çıkma ve FAP hastalarında görülme olasılığı daha yüksektir.
Polipler, tümörlerin başlatılmasında rol oynayan faktörlerin bir sonucu olarak gelişir ve tümör promotörleri olarak görev yapan faktörler nedeniyle karsinomlara ilerler. İki kalıtsal kalın bağırsak kanseri sendromunu karşılaştıran basitleştirilmiş bir teori, ailesel adenomatöz polipozisli (FAP) hastalarda polip başlatma fazının hızlandığını ve sayısının çoğaldığını göstermektedir. Buna karşılık, Lynch sendromu (kalıtsal polipozis olmayan kalın bağırsak kanseri sendromu) olan hastalarda polip ilerleme fazı hızlanır ve poliplerin karsinoma sıklıkla hızlı ilerlemesini sağlar.
Kolon karsinogenezi için bir diğer önemli moleküler yol, DNA MMR genlerindeki mutasyonları içerir; Lynch sendromlu hastalarda baskın yoldur. Lynch sendromlu hastalarda ortaya çıkan poliplerin sayısının genel popülasyondakilere benzer olduğuna inanılmaktadır, ancak Lynch sendromunun hızlandırılmış bir tümör ilerleme evresi ile işaretlendiğinden, ortaya çıkan az sayıda polip sıklıkla gelişmiş patoloji (villöz özellikler) ve yüksek dereceli displazi) gösterir. Bu polipler karsinomda daha hızlı ilerleme eğilimi gösterdiğinden, Lynch sendromlu hastalarda poliplerin çıkarılmasından sonra kolonoskopi için yayılma aralığı kısaltılmalıdır.